Combinando a jogabilidade cooperativa de Pandemic com novos mecanismos inovadores, Pandemic: Fall of Rome leva os jogadores de volta à história para a época do maior império do mundo: Roma. Um exército enfraquecido deixou as fronteiras abertas à invasão de inúmeras tribos, como os anglo-saxões, godos, vândalos e hunos. Ao marchar pelo Império Romano, você deve recrutar exércitos, fortalecer cidades, forjar alianças e enfrentar as hordas invasoras em batalha.
Simplesmente defender Roma não é suficiente; os jogadores devem encontrar uma maneira de parar as incursões e encontrar a paz com seus povos vizinhos.